中国˙厦门——2018年9月19-22日，正值秋高气爽的美好时节，迷人的海滨城市厦门迎来了第二十一届全国临床肿瘤学大会暨2018年CSCO学术年会。作为中国肿瘤领域的航母级学术盛筵，本次年会，3万多名会议代表齐聚厦门国际会展中心，包括来自全国各地的肿瘤领域临床医生、研究者以及800余名海内外演讲嘉宾和论文汇报者，218家长期支持CSCO工作的企业代表和媒体朋友，联袂上演了这场中国临床肿瘤学领域规模最大、水平最高的行业盛会。
秉承大会主题「全力推进临床研究，谱写抗癌治疗新篇章」的宗旨，为了进一步促进国内临床肿瘤学领域专家学者的学术研讨和临床交流，民族企业践行者——思路迪（3DMedicines）于9月22日在厦门国际会议中心二楼2A会议室举办了主题为“证据为王：精准免疫，从技术验证到临床验证”专场卫星会，在中国的肿瘤免疫治疗元年开启之际，敏锐地洞察到当下临床医生愈发关注的肿瘤免疫治疗热点，整合了临床医生和思路迪共同合作的研究成果，涵盖技术验证和临床验证数据，以及肿瘤免疫治疗领域的热点话题，为2018 CSCO奉献了一场聚焦免疫在诊断和临床研究应用的盛筵。
本次卫星会邀请到了北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授和中国医学科学院肿瘤医院内科主任王洁教授联合担纲大会主席，与思路迪创始人熊磊博士、中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授、北京大学肿瘤医院李健教授、中山大学附属肿瘤医院蔡修宇教授、福建肿瘤医院林榕波教授、中山大学附属肿瘤医院张玉晶教授、同济大学附属上海肺科医院郑迪教授、南方医科大学南方医院申鹏教授、四川大学华西医院勾红峰教授、中国医学科学院肿瘤医院牟巨伟教授以及百余名远道而来的专家学者、临床医生、嘉宾同仁，共话中国肿瘤免疫治疗，展示了思路迪与临床医生合作的真实研究数据和思考，以精益求精的实践精神为中国免疫治疗伴随诊断技术的应用与创新带来了启发。
会议开场，大会主席沈琳教授首先上台向在座嘉宾致开幕辞：“今天是2018年度CSCO会议的最后一天，但是在思路迪的这场卫星会上仍然站的人比坐得多，我甚至看到很多年轻的医生拿着行李排队进场并驻足听会，说明大家对临床中不断涌现的新知识新技术的渴望以及对学术追求的执着性是一致的，真的特别感谢大家来到思路迪卫星会，让我们共同期待今天各位讲者精心准备的精彩内容。”
非常感谢、非常感动、非常感慨！”大会联合主席王洁教授在开场致辞中如是表示：“真的非常高兴看到在这个时候，思路迪的卫星会仍然站无虚席，真是无比感动与感慨，真心感谢大家对学术的支持和激情。今天会议的主题是证据为王：精准免疫，从技术验证到临床验证，内容的安排上非常丰富，是这些年大家孜孜以求的原创研究，由思路迪和全国各大医学中心联袂奉上，定会让大家耳目一新！”
最后，思路迪创始人熊磊博士上台致欢迎辞，对远道而来的各位嘉宾表达了最真挚的欢迎与感谢，并通向大家展示了思路迪8年以来的肿瘤诊疗一体化发展足迹：“思路迪作为中国唯一一家覆盖诊断和药物的诊疗一体化公司，希望能从2010年创业以来我们的经历以及目前正在做的事情，来折射出中国肿瘤精准医疗进化的历史以及未来将走向何方。”随后的介绍中，熊磊博士表示思路迪一直在从事肿瘤标记物探索和临床药物研发，目前已有一个PD-L1药物进入临床试验III期，并即将陆续推进其它多个肿瘤药物进入临床试验，深信肿瘤精准诊疗一体化模式会加快药物开发，为广大患者带来获益。
Topic1：王志杰——bTMB指导NSCLC免疫治疗的研究设计实践
国外的多项研究提示，肿瘤突变负荷（TMB）高的患者产生更多肿瘤新生抗原，更有可能从免疫治疗中获益。但是晚期肿瘤患者中，获取肿瘤组织的难度增加，今年Nature medicine发表的文章，利用bTMB预测免疫治疗疗效。今天会议的第一个Topic正是关于首个中国人群bTMB验证研究，王志杰教授进行了题为《bTMB指导NSCLC免疫治疗的研究设计实践》的演讲，从panel设计、技术验证到临床验证，为大家诠释bTMB作为biomarker预测免疫治疗疗效的可行性。
“这个研究是由思路迪和我们共同完成的，目前文章正在修改当中，我先来向大家做一个汇报。”王志杰教授从“TMB与免疫治疗疗效的相关性、bTMB与免疫治疗研究最新进展、bTMB检测的研究设计”三个方面进行了阐述，通过各个瘤种中获得的数据肯定了TMB对于免疫治疗的预测价值，认为基于血液检测的bTMB是组织检测的有力补充，与组织样本检测相比，血液检测无创、方便、可实时检测并预测免疫治疗的疗效，并在与思路迪合作的bTMB临床验证研究中得到充分体现，研究结果表明对肺癌免疫治疗具有一定的预测价值。
Topic2：李健——无征不信：bMSI预测胃肠道肿瘤患者免疫疗效
Pembro获批治疗错配修复基因缺陷/微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）的实体瘤，尤其是在胃肠肿瘤，MSI是一个非常关键的biomarker。目前的MSI检测主要依赖于肿瘤组织样本，如果能够通过血液检测患者的MSI状态（bMSI），指导临床治疗，相信将会使更多患者获益。作为胃肠肿瘤方面具有长期研究和深刻洞察的专家，李健教授在Topic2中发表了关于《无征不信：bMSI预测胃肠道肿瘤患者免疫疗效》的主题报告。
“与外科医生相比，我们内科医生在科研和转化研究中存在一个障碍，就是组织样本非常难拿到，但是外周血的检测为我们提供了一个非常好的手段。”李健教授在报告开头充分肯定了血液检测的意义，并从“MSI检测临床意义、MSI传统检测技术局限性、bMSI预测免疫疗效”三个方面对bMSI预测胃肠肿瘤患者免疫治疗疗效进行了详细阐述，通过与思路迪合作的基于血液bMSI的验证数据，发现与组织MSI具有高度一致性。
topic3：蔡修宇——免疫治疗biomarker进展与思考
第3个Topic环节，来自中山大学附属肿瘤医院的蔡修宇教授与大家分享了关于《免疫治疗biomarker进展与思考》，通过自己对免疫治疗领域biomarker的梳理，提出了自己的见解和期望。报告通过“如何找到有效的人群？如何找到没效的人群？如何找到有毒的人群”三个方面进行展开，通过一组组详实的数据和一个个生动的案例，将与会嘉宾带入到了免疫治疗biomarker的探索当中。
其中，蔡修宇教授特别介绍了王洁教授团队与思路迪医学团队关于DNA损伤修复基因（DDR）的研究：既往的研究提示，携带DNA损伤修复基因(DDR)突变的肿瘤似乎更容易从免疫治疗中获益，比如错配修复基因（MMR）、POLE、BRCA2等。那么DDR有没有可能成为预测免疫治疗疗效的biomarker？内在的机制又是什么？哪条通路起到关键性作用？蔡修宇教授详细介绍了思路迪DDR co-mutation对于免疫治疗预测价值的验证数据，最后就临床实践中如何应用免疫标记物提出自己的看法。
三位专家与思路迪共同合作的研究成果引发了在座临床医生的强烈共鸣，纷纷根据自身的临床实践提出了极具参考价值的意见和建议；林榕波教授认为，对于一些取不到组织样本的医生来说，bMSI技术在临床上非常有意义。在免疫治疗时代MSI的检测对于所有实体瘤都有意义。曾经就遇到过恶性黑素瘤患者BRAF突变，维莫非尼治疗进展先后接受PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂，并且还接受放疗，如果这位患者能够接受MSI检测的话，相信会对治疗有很好的助益；张玉晶教授对胃癌术前放化疗的血液标记物预测疗效比较感兴趣，因为同样类别的患者可能预后完全不一样，希望未来能够对此课题进行研究；郑迪教授深信现在肿瘤临床治疗离不开基因检测，这是必然趋势。但是免疫治疗的biomarker如果聚焦在肿瘤，可能会忽略免疫细胞的功能，而这部分恰恰可能是影响疗效的重要部分，可以关注下外周血T细胞功能和活化状态；申鹏教授感同身受，认为基因检测固然重要，但检测结果的可靠性也同样重要，免疫治疗离开不了免疫微环境信息的检测，相信这部分会成为今后研究的热点；勾红峰教授认为使用PCR方法检测组织MSI仍然是金标准，液体活检可作为替代指标，因为液体活检有组织无法比拟的优势，那就是可以解决时间异质性问题。同时提到MSI-H除了在胃肠肿瘤、子宫内膜癌之外，其余部位的肿瘤也占了50%的比例，今后也要关注其它肿瘤的MSI转态。
思路迪卫星会上公布的临床研究结果令人振奋，不但表达了对肿瘤免疫治疗领域热点话题的自我观点，还将进一步推动我国临床肿瘤治疗的精准化发展，为癌症患者带来希望。作为中国肿瘤诊疗一体化的民族践行者，思路迪非常诚挚地期望未来能够和更多临床专家一起进行更深入的交流与合作，期待能有更多高质量的研究成果，转化为更好的产品和服务，最终指导临床实践，使更多的肿瘤患者获益！
CSCO，2019，思路迪与你不见不散！
2018年9月10日 上海——思路迪（北京）医药科技有限公司（以下简称“思路迪医药”）与上海海和生物制药有限公司（以下简称“海和生物”）今日宣布，双方就海和生物的新分子实体FGFR抑制剂 （海和生物的研发代号为“HH185”， 思路迪医药的研发代号为“3D185”）的战略合作范围进一步拓展，思路迪医药获得HH185/3D185在全球范围内的授权许可，进行研发、生产和商业化，以用于肿瘤和肺纤维化的治疗。
HH185/3D185为成纤维细胞生长因子受体1，2，3（FGFR 1，2，3）的小分子抑制剂，于2018年1月获CFDA临床批件。临床前研究表明，HH185/3D185具有抗肿瘤活性强，PD-PK特征优良，毒性低和生物利用度高等优点，且有CSF1-R靶向作用，适合在肿瘤免疫治疗领域与PD-1/PD-L1联合用药。
双方已于2018年4月27日就HH185/3D185大中华区（中国大陆、台湾、香港和澳门）达成战略合作协议。至此，双方将在全球范围内就HH185/3D185的进一步开发展开深度合作。
思路迪医药CEO龚兆龙博士表示：
“我们非常高兴能够继续与海和生物就HH185/3D185达成更广泛的战略合作协议，我们对HH185/3D185在肿瘤免疫领域和思路迪的PD-L1抗体的联合用药充满信心，希望通过与海和生物的再次深度合作，强强联合，开发出临床急需的新药，加快新药上市速度，让更多的患者受益。”
海和生物CEO董瑞平博士表示：
“思路迪在肿瘤精准医疗领域拥有领先的经验，是海和生物的战略合作伙伴。为继续加快HH185/3D185作为高选择性的FGFR抑制剂在肿瘤和肺纤维化方面的开发，我们决定扩大合作范围，与思路迪进一步签订全球范围的合作协议。我们期待加快新药好药的落地，尽快惠及于民。”
思路迪（3D Medicines， Inc.）专注于肿瘤精准医疗，秉承“科学改变世界”的理念，通过对肿瘤生物学特征、临床诊疗及药物研发数据进行整合并挖掘运用，开展肿瘤早期筛查、肿瘤精准诊断和精准药物研发三位一体的业务模式，成为肿瘤诊疗一体化的中国践行者。
公司成立于2010年，与国内200多家三甲医院合作，为不同人群提供完善的肿瘤诊疗一体化产品和服务（覆盖唾液、肿瘤组织和血液来源样本的检测）。公司的抗肿瘤新药研发管线涵盖免疫治疗及其它靶向治疗，目前合作开发的全球第一个皮下注射抗PD-L1肿瘤免疫治疗新药项目已经进入全球（中国、美国和日本）同步临床开发阶段。 更多信息，请访问公司网站：
http://www.3dmedcare.com上海海和生物制药有限公司（Shanghai HaiHe Biopharma Co.， Ltd.）是一家专注于抗肿瘤创新药物发现、开发和商业化的生物医药企业，以“海纳百川，和谐共赢，创新为本，造福人类”为使命，坚持走自主创新的道路，通过与中科院上海药物研究所形成战略合作，寻求中国原创药物的国际开发之路。
2018年3月，上海海和药物研究开发有限公司与诺迈西（上海）医药科技有限公司合并，组建上海海和生物制药有限公司。公司拥有一支中国工程院院士领衔、国家千人挂帅的管理团队，经验丰富，注重创新，已建立了功能齐全、技术先进、运行规范并与国际接轨的新药临床前评价技术平台和临床研究体系，涵盖药物合成、质量研究、制剂研究、药理药效评价、生物标志物发现和确认、医学战略规划以及临床研究等单元系统，打造了优势叠加、颇具国际竞争力的新药研发体系和产品管线。公司现拥有临床化合物 10 个，临床前化合物 5 个
更多信息，请访问公司网站：
http://www.haihepharma.com
导读——8月23日，亿欧重磅发布《2018年中国大健康产业最具投资价值企业TOP10》。获奖名单主要结合企业的融资情况、业务能力、创新能力等指标进行筛选，最终选出了10家最具投资价值的企业。作为国内唯一的覆盖从肿瘤早期筛查，到伴随诊断，再到临床药物开发全流程的的精准医药科技公司——思路迪（3DMedicines）成功上榜。
中国·北京——8月23日，由亿欧主办的“医健新势力”GIIS 2018第三届中国大健康产业升级峰会在北京万达文华酒店成功举办。本次峰会围绕就民营医院、诊所、消费级基因检测、互联网医院、医生集团等议题，携行业人士一同探讨新机遇下大健康行业的发展走向。
峰会期间，思路迪、微医、天亿集团、星创视界集团、新氧、妙健康、杏仁医生、拜博口腔、美维口腔、名医主刀、唯医、微脉、平安万家医疗、泰康在线等多家大健康领域一线知名企业创始人、高管，以及中电健康基金、道彤投资、重山资本等一线投资机构负责人齐聚一堂，共同对社会办医的潮流和风向展开探讨，并分享了他们对于行业的真知灼见。
放眼望去，非公医疗行业置身在政策利好的大环境下，社会办医等相关政策的加持，无疑是这个行业发展的“黄金时代”。也正因如此，为了响应这一时代要求，亿欧召开了GIIS2018第三届中国大健康产业升级峰会。
但国内的医疗环境毕竟长期处于以公立医院为发展主体的时代，非公医疗行业需要一个平台，探讨大健康产业的未来发展趋势，更需要规避过去市场中的混乱局面，共同为行业的健康发展发声。
对此，亿欧大健康保持对大健康产业的长期关注，也结合了企业的融资情况、业务能力、创新能力、发展潜力等等指标，发布了《2018年中国大健康产业最具投资价值企业TOP10》、《2018年中国大健康产业创新服务企业TOP20》、《2018年中国互联网医院创新企业十强》三大奖项，希望这些奖项会对行业有所裨益。
其中，《2018年中国大健康产业最具投资价值企业TOP10》的获奖企业有：23魔方、3DMed思路迪、泛生子、美维口腔、妙健康、名医主刀、平安万家医疗、新氧、星创视界、杏仁医生。
亿欧：2018年中国大健康产业最具投资价值企业TOP10
在这一奖项中，上榜企业大多与政策、资本有着莫大关系。而在资本看来，只有具备创新力的企业，往往才有更强的生命力。作为国内唯一的覆盖从肿瘤诊断到新药开发的诊疗一体化精准医疗公司，思路迪自2010年创立以来一直致力于打造肿瘤诊疗一体化平台，经过多年的创新与发展，已经分别在诊断和新药领域牢牢占据第一阵营。思路迪的诊疗一体化模式，无论是从助力新药开发 的角度还是从未来医学驱动的新药营销模式来看，都将推动肿瘤治疗的变革。 此次斩获“2018年中国大健康产业最具投资价值企业TOP10”大奖，不仅是对思路迪在肿瘤精准诊疗一体化商业模式和整体技术创新水平的肯定和认可，同时也是对我们的一种激励。未来，思路迪将继续秉承“以患者为中心”的核心价值观，聚焦肿瘤疾病，创造出一个精准医疗生态链，让更多诊断技术和治疗药物走进临床，为人类远离肿瘤威胁不遗余力地贡献自己的力量。
近日，上海思路迪医学检验所再次传来喜讯，满分通过美国病理协会(CAP) 对遗传胚系变异高通量检测与注释（BRCA）的能力验证考评！至此，思路迪医学检验所已连续29次通过国内外机构的室间质评，此次室间质评取得满分成绩，再次彰显思路迪检验所的强大实力，再次验证了其从基因检测到临床注释各个环节的规范性和准确性位于国际最高水平行列。
BRCA1/2是重要的肿瘤易感基因和精准治疗生物标志物。BRCA1/2基因的突变将显著提高女性乳腺癌、卵巢癌的发病风险。阿斯利康已经获批的卵巢癌药物奥拉帕尼也以BRCA1/2突变为用药标志物。目前思路迪已经建立了全面、精准的中国乳腺癌BRCA1/2基因突变数据库，这也是目前全国对BRCA1/2检测的临床注释最完善，最准确的数据库。通过对该数据资源的深入挖掘，能够进一步揭示中国人群遗传突变分布，这将极大助益于提升中国人遗传疾病预防的效率和准确性。
与一般高通量测序室间质评只考察检测和生物信息分析不同的是，此次思路迪参加的美国CAP的室间质量评价不仅涉及BRCA1/2基因的高通量测序和生物信息分析，还包括临床注释环节。思路迪凭借强大的临床注释团队BRCA1/2基因突变数据库的实力积累，在致病性这一重要考核指标的判读上也得到了满分。
自参加该PT项目开展以来，思路迪医学检验所已经完成了CAP连续五次BRCA的考评，并且都以满分的成绩通过，代表思路迪在该领域的技术水平达到国际水准。
思路迪医学检验所自成立以来，一直以高标准建设和优化检验所。作为公司肿瘤精准诊断业务的坚强后盾，检验所始终按照国际水平进行构建，精心打造了病理、基因检测和数据分析等环节完善的质控体系。再次满分通过CAP的BRCA室间质评，又一次强有力地证明了思路迪在该领域的技术水平持续保持在国际水准。
展望未来，思路迪人将在坚定“让人类远离肿瘤威胁”这一信仰的力量引导下，继续保持国际标准质量管理体系的高标准要求，通过对每一份样本和报告的认真处理，分析审核，去回报每一位患者的信任和依赖，以实际行动践行“以患者为中心”公司价值观。
关于CAP
美国病理协会（CAP）成立于1961年，是国际间公认最具公信力、历史最悠久的临床医学检验室认证机构，临床实验室认证计划（LAP）为其所属的实验室认证计划之一。对于检验室的作业程序、质量管制及检验技术都有严格的要求。
CAP认证对实验室各学科和管理功能进行全面的评估，通过评审的实验室意味着达到国际高级水平。1972年开始，CAP开始将同样的标本分送不同实验室，并将回报的结果用统计学的方法处理，以对每个实验室的检验能力进行客观的评价。美国人称之为能力比对检验(PT)，在欧洲人们习惯称之为室间质量评价(EQA)。EQA是实验室质量保证的外部监督工具，可以用来识别实验室间的差异，评价实验室的检测能力，提供实验室质量的客观证据，增强实验室用户的信心。同时，EQA评价数据也为实验室认可提供支持。
CAP室间质评的执行方法是组织者向参与实验室提供一套待测标本，参与实验室在常规PT的执行方法是组织者向参与实验室提供一套待测标本，参与实验室在常规条件下完成该套标本的检测，并将结果回报给组织者，组织者对上报结果与预期结果的一致性进行评价，并通过实验室间的比对判定实验室的校准、检测能力以及监控其持续能力。依据CAP对BRCA项目的要求，开展频率为一年2次。
第43届欧洲肿瘤内科学会年会（European Society for Medical Oncology， ESMO）将于10月19日至10月23日在德国慕尼黑举行，本次会议主题为：“Securing access to optimal cancer care”。根据会议官方渠道公布的信息，截止目前，会议已经收到超过3000份投稿摘要，而绝大部分研究者已经在7月19号前收到摘要录用信息。
继2018 ASCO小试牛刀之后（2018 ASCO思路迪公众号，中国临床肿瘤研究之管中窥豹），思路迪医学部、研发部在今年ESMO小有收获:
本次临床专家与思路迪医学部、研发部合作的研究成果有2篇入选poster discussion环节，7篇入选poster环节。研究内容涉及肿瘤诊断，泛瘤种预后的生物标记物，多线治疗失败的肿瘤患者治疗策略及晚期肿瘤的免疫联合治疗等。
基于诊疗一体化的定位，我们的研究方向和技术研发都是以解决临床问题为根本，致力于探索肿瘤的病因、诊断、治疗及预后，研究设计也是从临床诊疗需求出发，以此来发现具有临床普适意义的结果，实现科研和临床的双向转化。
具体内容详见后续报道，敬请期待！
“第一届肿瘤临床研究高峰论坛暨肿瘤临床研究学院成立会”于6月22日在北京顺利召开！
肿瘤临床研究学院（Clinical Study Academy， CSA）是由国家癌症中心发起，思路迪独家承办的大型继续教育项目。项目的初衷是旨在帮助中国肿瘤领域临床医生系统认识、了解并掌握临床研究设计、文章撰写、基金申请等技能，从而更好地开展临床工作，帮助到中国的肿瘤患者。
本次肿瘤临床研究学院成立会议共邀请到全国25家单位的参与，现场参会医生超过200名，在线参与医生超过700名。而会议主席团和讲者团更可谓群星璀璨、大咖云集。
赫捷院士、尚永丰院士、Tony Mok教授、王洁教授、周利群教授分别给予精彩致辞和演讲。在赫捷院士的主持下，主席团和思路迪公司创始人熊磊博士一起见证了肿瘤临床研究学院的启动仪式，并在仪式上聘请了Tony Mok教授担任中国医学科学院肿瘤医院名誉教授。
会议上，赫捷院士、尚永丰院士及主席团给予寄语：中国的临床医生异常忙碌，异常地辛苦。在真实临床中，我们会遇到各种突发情况，遇到各种疑难杂症。如何探索新的治疗方式，并把我们的经验和思考传递给其他同道，传授给我们的年轻医生，是我们共同的使命。而这些都需要通过开展临床研究和文章发表，使大家宝贵的经验得以传承。我们成立肿瘤临床研究学院就是这一目的，帮助临床医生更好地开展临床研究，分享我们的研究成果，最终造福中国乃至世界的肿瘤患者。
而会议的内容也是紧扣主题，涵盖了中国临床医生目前最为关心的问题
上午的内容凸显于“思”，Tony Mok教授和王洁教授高屋建瓴，从“中国临床研究如何影响世界？”和“肿瘤临床研究的创新性选题”角度为大家做了精彩演讲，直击临床研究的核心。
詹思延教授和刘谦教授则分别从大数据角度和杂志主编的角度和大家分享了数据应用及SCI文章发表的要点。
随后，思路迪创始人熊磊博士从肿瘤诊疗一体化角度分享了来自思路迪的思考。
在上午的最后环节，专家团对临床医生开展临床科研中最为关注的两个问题开展了激烈地讨论，包括高质量文章的发表及免疫治疗的策略。
会议下午的内容聚焦于“行”，在会议过程中创新性地进行了“RCT研究真人秀”。所有参会医生亲身体验了RCT研究的设计、随机执行、数据收集和结果解读。
随后，王志杰教授、龚侃教授、李楠教授、张小田教授和蔡尚立博士分别从RCT研究设计、biomarker研究设计、基金申请和文章撰写等真实案例出发分享了他们的宝贵经验，并引发了与会医生的激烈讨论。
全天的会议内容从理论到实践，信息量非常之大，直到会议结束，很多临床老师还觉得意犹未尽，希望能开展更深入地讨论。大会主席王洁教授表示，这次启动会只是一个开始，我们后续还会开展系列的会议，送知识到城市、到医院、到一线科室，最终规范并提升中国肿瘤临床研究水平，协调中国肿瘤临床研究资源，促进跨区域、医院和瘤种的临床研究协作，造福中国肿瘤患者！肿瘤临床研究学院后续的区域会议即将开展，敬请期待！
龚兆龙：Biomarker带来肿瘤药物开发新希望 | 研发客年会
中国和华人已经成为ASCO的重要力量。会后又传出国家药品监督管理局当选为ICH管理委员会成员的消息。继去年加入ICH后，国家药监局已经要求2018年开始适用M4，E2A，M1，E2B(R3)，和E2D，并在2020年7月1日前实施所有二级指导原则。从我国积极参与包括ASCO在内的重大国际会议到成为全球药物研发的游戏制定者ICH的一员，中国取得了历史性的突破。
本次肿瘤临床研究学院成立会议共邀请到全国25家单位的参与，现场参会医生超过200名，在线参与医生超过700名。而会议主席团和讲者团更可谓群星璀璨、大咖云集。
临床试验是药物研发的最重要组成部分，是药物最后能否上市的关键，良好的试验设计和规范的实施是保证临床试验成功的关键。过去一年监管环境也发生很多改变，FDA在已有的多项快速审批政策基础上又推出临床试验数据实时评审制，以加速抗癌新药上市。国家药监局推出了一系列鼓励创新加快审评审批的政策。这些新政策对广大急需用药的患者和国内外药企无疑都是重大利好。
随着我国加入ICH和中国医药市场快速增长，外企进入中国市场的速度将大大加快。国内企业如何面对竞争并进入国际市场？欢迎您参加本届高峰论坛，我们一起探讨全球化临床开发策略和中国企业应对之道。期盼在大家共同努力下中国创新药走向国际市场成为全球重磅的一天早日到来！
大会主席 龚兆龙 （思路迪 CEO） 写于2018年6月8日，北京
2017年7月7日，思路迪CEO、前FDA资深新药审评员龚兆龙博士在第一届中国新药临床开发高峰论坛上向与会者介绍了肿瘤药物biomarker开发的思路和整体战略规划，并分享了新药具体的技术标准和药物审批各种管理规范的体会。在第二届大会召开之际，我们将龚博士的发言内容整理如下，以飨读者。
Biomarker带来新希望： 肿瘤药物生物标记物驱动开发策略
众所周知，新药开发难度巨大，即使进入了Ⅲ期临床试验也可能由于适应症人群的选择不合适而导致失败。由于肿瘤普遍存在异质性，肿瘤药开发难度更大。采用生物标志物（biomarker）不仅能将肿瘤新药开发的成功率提高3倍，更重要的是使肿瘤病人用药更精准有效，为患者和新药开发带来了新的希望。
思路迪和康宁杰瑞联合开发的具有全球自主知识产权的PD-L1单域抗体是目前全球唯一皮下注射的PD1/PD-L1抗体，具有安全性好，使用便利，生产成本低等特点。目前在中国，美国和日本开展临床试验。该药的Biomarker开发策略贯穿整个开发过程。
PD1/PD-L1的免疫检查点从诞生以来给越来越多病人带来长期获益，使人类看到战胜肿瘤的曙光，使肿瘤变成慢性病成为可能。但是PD1/PD-L1抗体只对部分病人有效，用什么生物标记物找到这部分有效人群是一个重大挑战。国外靶向治疗的临床试验中均采用biomarker作为做伴随诊断，目的是找到合适人群使其在治疗中获益。
而在PD1/PD-L1抗体开发中最早采用的PD-L1表达对某些肿瘤疗效有很好的预测作用，但是对一些别的肿瘤完全没有价值。最近大量数据表明肿瘤突变负荷TMB对预测疗效有一定帮助。
TMB需要用到基因测序手段，而在国内有上千家企业在做基因检测，所以基因测序本身并不难，但是结果分析处理却是难题。怎么将检测的数据变成可用的信息指导临床试验和实践是一个大家正在探索的课题。同时综合运用多个生物标记物指导联合用药的临床试验和临床用药是肿瘤免疫治疗的未来方向。
龚兆龙：Biomarker带来肿瘤药物开发新希望 | 研发客年会
1.本研究首次在黑色素瘤患者中报道TP53突变和anti-CTLA-4疗效的关系；
2.本研究使用公共数据队列进行数据挖掘和分析，并使用TCGA的数据库对机制进行探讨；
3.研究发现：在黑色素瘤中，TP53突变会引起FAS蛋白下调进而降低细胞毒性T细胞的杀伤功能，这可能是TP53突变与anti-CTLA-4疗效负相关的机制之一。
除了已发现的一些标记物如微卫星不稳定、PD-L1表达、肿瘤突变负荷、新生抗原和CD8+T细胞浸润等，现在越来越多的研究把注意力集中在常见的肿瘤驱动基因和免疫治疗的关系上。其中，TP53基因是一种抑癌基因，是肿瘤中最常见的突变基因。TP53突变后，其空间构象发生改变，失去了对DNA修复和细胞生长、凋亡的调控作用，意味着TP53突变后可能会有更高的肿瘤突变负荷。以往的研究表明，在肺腺癌中，TP53突变与更高的肿瘤突变负荷以及更好的anti-PD-1的疗效相关。但是，另外一方面，TP53突变会下调FAS蛋白表达，降低细胞毒性T细胞的免疫杀伤活性。所以，TP53突变与免疫治疗的疗效的关系还需要进一步的探讨。
基于上述思考，华中科技大学同济医学院附属协和医院的陈静教授与思路迪医学部共同开展了一项数据挖掘工作，首次分析了在转移性黑色素瘤患者中TP53突变和anti-CTLA-4治疗疗效的关系，并通过对TCGA（The Cancer Genoma Atlas）数据的深入分析对潜在的机制进行探讨。研究结果近期在线发表于Lancet子刊Ebiomedicine（IF: 6.18， TP53 Mutation as Potential Negative Predictor for Response of Anti-CTLA-4 Therapy in Metastatic Melanoma）。
我们选择了一个接受anti-CTLA-4治疗的黑色素瘤患者的临床队列来进行探索分析，该队列共纳入110例转移性黑色素瘤患者，其中有10例患者具有TP53突变，包括6例错义突变、3例无义突变和1例剪切突变。在单因素分析中我们发现：携带TP53突变的患者的无进展生存期更短（HR， 2.25; 95% CI， 1.15–4.37; P = 0.014），总生存期更短（HR， 2.05; 95% CI， 1.02–4.13; P = 0.040）和有效率更低的趋势（OR， 0.20; 95% CI， 0.02–1.62; P=0.131）。除了TP53突变之外，和之前的研究结果一致的是：分期、肿瘤突变负荷和乳酸脱氢酶也与预后相关。在纳入了分期、肿瘤突变负荷、乳酸脱氢酶和TP53的多因素分析中，TP53突变依然和更短的无进展生存期、更短的总生存期和更低的有效率相关。
Biomarker带来新希望： 肿瘤药物生物标记物驱动开发策略
众所周知，新药开发难度巨大，即使进入了Ⅲ期临床试验也可能由于适应症人群的选择不合适而导致失败。由于肿瘤普遍存在异质性，肿瘤药开发难度更大。采用生物标志物（biomarker）不仅能将肿瘤新药开发的成功率提高3倍，更重要的是使肿瘤病人用药更精准有效，为患者和新药开发带来了新的希望。
接着，我们使用TCGA数据库中黑色素瘤患者的数据，对机制进行了进一步的探讨。在TCGA的队列中，我们没有观察到TP53突变和黑色素瘤患者预后之间的关系，这提示：TP53是一个免疫治疗疗效的标记物，而不是黑色素瘤患者预后的标记物。接着，我们对免疫反应相关的基因表达进行分析，结果显示：在TP53突变的患者中，FAS蛋白的mRNA水平下调，而其他基因的mRNA水平无明显变化。
以上的结果提示：TP53突变和anti-CTLA-4疗效负相关，可能是由于TP53突变下调FAS蛋白表达，进而引起细胞毒性T细胞的杀伤功能下降导致的。但是TP53突变在anti-PD-1/anti-PD-L1和anti-CTLA-4治疗中的作用是否存在不同，以及在不同的瘤种中是否存在差异，还需要进一步研究。
2018年6月，上海思路迪医学检验所再次传来佳讯，其在5月8日参加的上海市临床检验中心2018年第一次EGFR基因突变室间质评结果出炉，思路迪医检所再次以优异成绩，满分通过！至此，思路迪医学检验所已连续26次通过国内、外的室间质评！
EGFR基因突变状态是肺癌个体化用药的重要指标。筛查EGFR基因突变可以有效地筛选用药人群，实现肿瘤的个性化用药，同时使药物的有效率显著提高，病人能够最大限度受益。此次思路迪医学检验所满分通过上海临检中心2018年第一次室间质评项目，强有力地证明了思路迪在肿瘤检测领域持续稳定可靠的高技术水平。
上海市临床检验中心
第一次基因突变检测成绩
思路迪医学检验所至成立以来，一直以高标准建设和优化医检所。作为公司肿瘤精准诊断业务的坚强后盾，检验所始终按照国际水平进行构建，精心打造了病理、基因检测和数据分析等完善的质控体系。
展望未来，思路迪人将坚定“让人类远离肿瘤威胁”这一信仰，继续保持国际标准质量管理体系的严苛要求，通过对每份样本严格质控、报告的认真撰写、仔细分析和审核，去回报每一位患者的信任和依赖，以实际行动践行“以患者为中心”公司价值观。
关于室间质评(EQA)
EQA是多家实验室分析同一标本并由外部独立机构收集和反馈实验室上报的结果以此评价实验室操作的过程。通过实验室间的比对判定实验室的校准、检测能力以及监控其持续能力。EQA一般由质控权威机构承办。
随后在2016年，一项发表在Journal of Clinical Oncology的研究对43例PD-1/PD-L1抑制剂相关的间质性肺炎进行了分析；该研究详细介绍了免疫治疗相关的间质性肺炎的临床、影像及病理学特征，并根据影像学特征分成了五种亚型。
关于上海市临床检验中心(SCCL)
上海市临床检验中心(SCCL) 隶属上海市卫生局，是上海市卫生局授权开展全市临床实验室质量监督、管理和服务的技术支撑单位，也是全国成立最早、影响最大的医学检验单位。
龚兆龙：Biomarker带来肿瘤药物开发新希望 | 研发客年会
1、本研究为第一项关于中国实体瘤患者接受免疫治疗相关间质性肺炎发病风险因素的分析性研究
2、研究设计为病例对照研究（case-control study），采用倾向性评分匹配病例组和对照组
3、研究发现：既往接受胸部放疗、既往有肺部疾病和免疫联合治疗与间质性肺炎的发生显著相关
近年来，免疫治疗（包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂）在多种肿瘤治疗领域中带来了突破性进展，给众多的晚期癌症患者带来了新希望。尽管免疫治疗在特定的人群中具有显著的疗效，但是免疫治疗引起的不良反应同样不容忽视。免疫治疗通过抑制肿瘤的免疫逃逸机制而发挥作用，但是同时可能会引起免疫相关的不良反应（immune-related adverse effect， irAE），包括间质性肺炎，心肌炎，肝炎、肠胃炎等。其中，虽然间质性肺炎的发生率较低（2.7%-5%），但是其潜伏周期长，且可能有致命的风险。所以，早期识别潜在的发生间质性肺炎的风险人群，有利于不良反应的提前识别和疾病的控制。因此，中国人民解放军总医院的胡毅教授团队与思路迪医学部共同开展了一项大型病例对照研究，首次探讨了接受免疫治疗的中国实体瘤患者发生间质性肺炎的风险因素，研究结果近期在线发表于Cancer medicine （Risk factors for pneumonitis in patients treated with anti-programmed death-1 therapy: A case-controlstudy）本研究也在线发表于2018年ASCO会议摘要（E15132）。
2015年，新英格兰杂志首次报道了PD-1抑制剂相关的间质性肺炎案例，3例接受PD-1抑制剂的黑色素瘤患者，发生间质性肺炎的时间为开始治疗后7.4到24.3个月，其中一位患者在发生间质性肺炎4周后去世。
随后在2016年，一项发表在Journal of Clinical Oncology的研究对43例PD-1/PD-L1抑制剂相关的间质性肺炎进行了分析；该研究详细介绍了免疫治疗相关的间质性肺炎的临床、影像及病理学特征，并根据影像学特征分成了五种亚型。
同期，JAMA Oncology上发表了一项meta分析，汇总了20项随机对照研究，对免疫治疗相关的间质性肺炎的发病率进行了分析；结果发现：间质性肺炎在非小细胞肺癌、肾透明细胞或联合治疗的患者中发病率较高。
虽然上述研究对免疫治疗相关的间质性肺炎进行了探讨，但其多是对间质性肺炎特征的描述，尚缺少对发病风险因素的直接研究，因此，我们开展了这一项病例对照研究。研究纳入了从2015年9月到2017年9月在中国人民解放军总医院接受PD-1抑制剂后出现间质性肺炎的患者作为病例组，通过倾向性评分的方法，按1:2的比例选取同期接受PD-1抑制剂治疗但未发生间质性肺炎的患者作为对照组，通过单因素和多因素logistic回归的方法探讨可能的风险因素。
本研究共纳入了55例病例和110例对照，两组的基线数据，如年龄、性别、体重、是否发生转移和治疗周期等没有显著的差异。单因素的logistic回归的结果显示，既往接受胸部放疗、既往有肺部疾病和免疫联合治疗与间质性肺炎的发生具有显著地相关性，这些因素在多因素logistic回归里，也依然有统计学意义的差异， OR值分别为3.33 （1.39-7.97）， 2.82 （1.36-5.84），和3.42 （1.67-7.09）。
本项研究结果提示，对于有上述风险因素的患者，在接受PD-1抑制剂治疗时需要加以密切观察，尤其是对于接受免疫联合治疗的患者。临床医生通过识别这些风险因素，可以更好地管理间质性肺炎的发生，更好地优化PD-1抑制剂的治疗。
TMB（Tumor Mutational Burden， TMB）用于预测免疫治疗的疗效已经得到了广泛研究，国际上也早在2013年报道了实体瘤TMB的分布（图1）。可以看到，不同瘤种间TMB水平差异较大，但上述研究并未纳入中国实体瘤人群。因此，福建省肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院等临床专家与思路迪医学部、研发部共同开展了一项中国晚期实体瘤患者TMB分布的研究，研究结果新近发表于Journal of Cancer（The Tumor Mutational Burden of Chinese Advanced Cancer Patients Estimated by a 381-cancer-gene Panel）
研究背景
肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden， TMB）是免疫治疗一个潜在的泛肿瘤biomarker（图3）。例如在肺癌、恶黑以及膀胱癌等实体瘤中，TMB高的患者对ICB的应答（ORR）更好，生存获益（PFS， OS）也更持久。肿瘤组织全外显子测序（Whole-exome sequencing，WES）是公认的检测TMB的金标准。但WES检测成本较高、所需周期长，且对肿瘤组织标本大小和标本的肿瘤组织含量有较高要求，因此在临床实践中难以广泛使用。目前的研究显示，在对肿瘤组织TMB的检测中，使用CGP（Cancer Gene Panel，CGP）的NGS检测方法与使用WES检测方法得到的结果高度一致；并且恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌以及膀胱癌免疫相关的研究中均证实，CGP计算的TMB能预测PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。基于这些结果，FDA于2016年底相继审批通过了两种CGP相关的检测方法用于检测组织TMB（MSKCC的MSK-IMPACT™-468基因和Foundation Medicine的Foundation One CDx™-324基因）。但是目前中国国内尚没有基于CGP检测TMB的相关研究数据发表。因此，我们这项研究通过TCGA的公共数据库和临床实际样本来验证同一肿瘤组织采用CGP计算的TMB与WES检测计算的TMB的一致性，以及使用CGP（上海思路迪NGS产品：迈路明-381基因）评估中国晚期实体瘤患者中常见瘤种的TMB水平，同时探索了高TMB水平与MMR和DDR通路基因的相关性。
1、利用TCGA数据库中的100例黑色素瘤患者WES检测数据，分别使用三个CGP产品（包含的基因：381基因、315基因和81基因）计算TMB数值，然后对比与WES计算TMB数值的一致性；
2、使用与WES一致性最高的CGP（上海思路迪CGP：迈路明-381基因）测试并计算2923例中国晚期实体瘤患者的3023个肿瘤组织样本的TMB数值，分析主要瘤种的TMB分布情况；
3、探索高TMB患者与错配修复基因（MMR）、DNA损伤修复通路基因（DDR）变异的相关性。
随后在2016年，一项发表在Journal of Clinical Oncology的研究对43例PD-1/PD-L1抑制剂相关的间质性肺炎进行了分析；该研究详细介绍了免疫治疗相关的间质性肺炎的临床、影像及病理学特征，并根据影像学特征分成了五种亚型。
研究结果
CGP-381基因、CGP-315基因、CGP-81基因计算的TMB值与WES计算的TMB值进行线性回归分析，发现相比于CGP-315基因（R2=0.963，P＜0.001）和CPG-81基因（R2=0.618，P＜0.001），CPG-381个基因的panel和WES计算的TMB具有高度的一致性，R2=0.978（P＜0.001），而81基因-CGP与WES的一致性最差（图4）。上述结果表明，CGP检测方法可替代WES检测方法用于检测肿瘤组织TMB，但需要准确严谨设计panel的大小和靶基因。
我们进一步使用381基因-CGP计算了2923例晚期实体瘤患者样本的TMB值，包括738例肝胆肿瘤患者、582例肺癌患者、243例结直肠癌患者、196例乳腺癌患者、169例胃癌患者以及1004例肿瘤类型未明患者；结果发现，所有样本的中位TMB值为4.03 mut/mb，分瘤种的TMB值为（图5）：结直肠癌5.65 mut/mb，肺癌4.84 mut/mb，肝胆肿瘤、胃癌和乳腺癌均为4.03 mut/mb。
最后，我们进一步探索了MMR、DDR通路基因变异与TMB的相关性（图6）（ABL1 APC AR ATR FANCD2 FAT1 KMT2C KMT2D LIMK1 LRP1 LRP1B MTOR NOTCH1 POLD1 PREX2 PRKDC PTCH1 SDHA SPTA1 TP53）。可以看到，上述基因变异患者TMB水平较高，提示MMR、DDR通路的基因可能作为免疫治疗的biomarker。
研究结论
研究表明，CGP-381基因检测方法和WES检测的TMB高度一致。同时，MMR、DDR通路的基因变异和TMB的水平升高有显著的相关性，提示可能作为免疫治疗的标记物。
思路迪NGS产品迈路明（CGP-381）检测肿瘤组织TMB的技术验证研究，及第一项中国肺腺癌患者中TMB的突变特征谱研究也于美国芝加哥当地时间6月3日在ASCO会议上作为壁报展出：“The comparison of tumor mutational burden in patients with early and late stage lung adenocarcinoma in China”（Poster board number：#126），全文正在发表过程中，敬请期待。
在美国芝加哥当地时间6月4日上午8:00到11：30，壁报厅HALL A现场展示了一项免疫治疗biomarker的相关研究：“DNA损伤反应途径中的共突变作为免疫检查点封锁的潜在生物标志物“ （摘要号【3024】）。此研究是在中国医学科学院肿瘤医院王洁教授和香港中文大学Tony S. Mok教授的带领下，由王志杰教授等与思路迪医学部开展的一项探索性研究。这也是迄今为止第一项关于DDR通路共突变与免疫治疗疗效相关性的研究。（【ASCO 2018】引起TMB-H机制的猜想：DDRm或许是ICB治疗的泛瘤种生物标志物）
研究背景
免疫检查点抑制剂（PD-1 / PD-L1，CTLA-4）在晚期实体瘤的治疗中疗效获得了突破性的进展1，2，但是，目前只有部分患者可能从免疫治疗中获益。虽然，目前已有一些biomarker可能用来指导免疫治疗，包括PD-L1表达，dMMR / MSI- H ，TMB和新生抗原等3-6，但是，这些biomarker仍存在一定的缺陷。寻找新的，临床可操作的生物标志物来筛选优势人群仍是目前研究中的热点。
PD-L1表达，dMMR / MSI- ħ是目前被FDA批准的PD-1 / PD-L1治疗的伴随诊断生物标记物但是，对于PD-L1表达检测，一方面检测所用抗体不同;另一方面肿瘤组织的异质性以及PD-L1水平随时间动态变化，因此在建立统一标准的检测流程来获取稳定的检测结果上遇到了挑战7。对于dMMR / MSI- ħ，其在实体瘤中涵盖的人群比例较低，一般不到5％8 ;例如在肺癌中，dMMR / MSI-H的比例仅为0.33％-2％。而MMR基因其实是DDR系统中的一个通路，DDR系统中其他通路的基因是否会扮演类似的角色是我们研究思路的来源。
DNA损伤修复系统主要包括8条通路：基础切除修复（BER），检查点因子（CPF），Fanconi贫血（FA），同源重组修复（HRR），错配修复（MMR），核苷酸切除修复（NER），非同源末端连接（NHEJ）和DNA跨损伤合成（TLS）9。
目前，已有一些研究关注DDR通路基因变异与免疫治疗获益的相关性例如：
MMR基因功能缺陷引起的dMMR（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2等）或BER通路的POLE基因突变的患者在免疫治疗中获益更大1，10 ;具有BRCA2突变的黑色素瘤患者接受免疫治疗预后更好6 ;另有关于尿路上皮癌的研究显示，DDR基因任一突变（该研究中DDR通路包含34基因），患者TMB水平较高且免疫治疗预后更好11。
备注
然而，以上研究大部分只分析了单个基因或单个通路与免疫治疗疗效的相关性，并未考虑不同DDR通路之间的相互作用以及它们对免疫治疗预测效果的权重差异。那么，不同的DDR通路突变对TMB和新抗原水平的影响有差异吗？哪些DDR通路的突变可以作为免疫治疗潜在的生物标志物呢？
因此，在王洁教授，Tony S. Mok教授和王志杰教授的带领下我们开展了这项探索性研究：研究通过TCGA和ICGC公共数据库来分析不同DDR通路基因变异与TMB和新生抗原的关系，并通过4个临床队列来验证了DDR双通路突变与免疫治疗疗效的相关性。
主要结果
DDR通路中任意一个基因突变被定义为该DDR通路突变，8条通路中任意一条通路突变与TMB和新抗原水平升高显着正相关。
以TMB> 75％定义为高TMB组，通路ROC曲线发现，1条通路突变和2条及以上通路共突变中，2条通路共突变时对TMB-H和新生抗原的预测灵敏度和约登指数最大，提示2条通路共突变的患者TMB和新抗原水平更高，免疫治疗获益的可能性更高。
通过主成分分析发现，8条通路中，HRR，BER，MMR对TMB或neoantigen贡献更大;进一步分析我们发现，HRR，BER，MMR两两组合成共突变（HRR-BER共突变与HRR-MMR共突变组），TMB和新抗原水平更高，超过既往研究的TMB-H截止值;因此，我们对HRR-BER或HRR-MMR共突变的患者定义为共突变，并进行了机制和临床疗效相关性的分析。
在不同瘤种中，膀胱癌，皮肤癌，子宫内膜癌，胃癌和肺癌的联合突变比例较高，15％-30％。
为了从机制上进一步说明co-mutation与免疫治疗疗效的关系，我们采用基因集富集分析（GSEA）的方法，分析共突变与免疫反应相关基因表达签名的关系，结果显示共突变与干扰素γ，炎症反应和免疫排异反应相关基因签名呈正相关，这提示co-mutation的患者，可能具有更高的免疫原性，对免疫治疗更敏感。
接下来，我们在4项临床队列中对共同的突变与预后的相关性进行验证（其中，两个接受抗CTLA-4的队列合并后进行分析）。在34例接受抗PD-1治疗的非小细胞肺癌队列中，共突变组的PFS显着长于对照组;在164例接受抗CTLA-4治疗的黑色素瘤队列中，共突变组的OS显着长于对照组;在38例接受抗PD- 1治疗的黑色素瘤队列中，co-mutation组OS有延长的趋势，但无统计学差异（这可能与较小的样本量有关）。
由于PD-L1和TMB是免疫治疗的重要生物标记，接下来，我们按PD-L1和TMB水平进行分层分析。在34例非小细胞肺癌的队列中，无论是PD-L1 <50％或TMB低水平组，共突变患者PFS显着更长。这一结果提示，在PD-L1 <50％或TMB低水平组中，共突变的患者仍能从PD-1的治疗中获益。
本研究为首个探索DDR通路共突变与免疫治疗疗效相关性的研究。研究结果提示联合突变是潜在的预测免疫治疗疗效的生物标志物。但是，由于临床验证队列样本量有限，需要更大的前瞻性研究进一步验证。
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[11] Min Yuen Teo，KS，Irina Ostrovnaya，Ashley M. Regazzi，Brooke E. Kania，Meredith M. Moran，et al。DNA损伤反应和修复基因的改变作为晚期尿路上皮癌中PD-1 / PD-L1阻断的临床益处的潜在标志物。J Clin Oncol，doi：10.1200 / JCO.2017.75.7740。（2018）。
在美国芝加哥当地时间6月4日上午8:00到11:30，壁报厅HALL A现场展示了一项bTMB指导免疫治疗的相关研究：“A theoretical model and clinical validation of blood tumor mutation burden (bTMB) for cancer immunotherapy”（Poster board number：#147）。此研究是在中国医学科学院肿瘤医院王洁教授带领下，段建春教授和王志杰教授等与思路迪研发部和医学部开展的一项探索性研究。这也是迄今为止第一项来自中国的关于bTMB指导免疫治疗的研究。（【ASCO 2018】bTMB能否指导免疫治疗: bTMB检测的理论模型及临床验证）
研究背景
液体活检因为其无创性、方便性、可动态监测等特点，对于肿瘤患者的诊断和治疗具有很强的临床应用价值。尤其是对于晚期无法获取肿瘤组织的患者，液体活检更是扮演了重要的角色，例如通过检测血液中的ctDNA(circulating tumor DNA，ctDNA)来指导肿瘤的精准治疗。而基于ctDNA检测的bTMB (Tumor Mutational Burden in blood， bTMB)能否指导免疫治疗（这里主要指免疫检查点抑制剂中PD-1/PD-L1）是目前肿瘤治疗领域中的研究热点。
但是，目前并没有研究来系统回答：怎样的CGP（Cancer Gene Panel）能检测bTMB，CGP该包含多少基因、包含哪些基因、bTMB的算法、测序深度等等；以及通过检测ctDNA计算的bTMB与配对组织WES计算的TMB的一致性，与临床免疫治疗疗效的相关性。
因此，我们这项探索性研究试图通过TCGA公共数据库来建立bTMB检测的理论模型，并通过真实临床标本及临床疗效数据来验证采用CGP计算的bTMB与配对组织WES检测TMB的一致性，及bTMB与PD-1/PD-L1在治疗晚期NSCLC中疗效的相关性。
研究设计
理论验证：
我们基于TCGA数据库中WES的数据分析了泛瘤肿体细胞基因变异信息，涉及33个瘤肿、9205个实体瘤标本。我们通过不同的方法抽取不同数量的基因生成虚拟CGP，并分析虚拟CGP所含的基因数目、基因选择及算法对TMB计算的影响、与WES检测TMB的相关性，以此建立CGP bTMB检测的理论模型，并在34例NSCLC接受免疫治疗的队列中进行疗效相关性的虚拟验证（Riviz et.al cohort）。
临床验证：
我们采用依据理论模型设计且经过临床验证的CGP 3Dct150（思路迪公司检测ctDNA的CGP：包含150基因）来验证bTMB与配对组织WES检测的TMB之间的一致性，及bTMB与PD-1/PD-L1疗效的相关性。其中共纳入40例患者的血液标本和其配对的肿瘤组织标本，51例晚期NSCLC且接受PD-1/PD-L1单药治疗前7天内的外周血标本。上述标本收集之后通过冷链运输统一寄往上海思路迪医学检验所进行检测和分析。
研究结果
CGP计算TMB与WES计算TMB的一致性与基因数的选择、基因的选择和算法相关；理论上，CGP需要包含100个基因以上、选择高频变异基因且加入同义突变可以提高与WES计算TMB的相关性。依据这一理论模型设计的CGP 3Dct150在虚拟验证中能有效区分晚期NSCLC接受PD-1治疗的获益人群。在其他实体瘤中，通过3Dct150计算的TMB与WES计算的TMB有更好的相关性（相比随机抽取150个基因生成的CGP计算的TMB）。
在临床验证研究中，3Dct150计算的bTMB与配对肿瘤组织WES检测计算的TMB有较好的相关性。（参考FM的研究，其采用的CGP包含了394基因，且对照的是同一panel组织检测的TMB，其相关性为0.59；而本研究中，3Dct150计算的bTMB是直接与WES计算的TMB相比）。
在最后的疗效验证部分，所有人群中bTMB-H与bTMB-L组相比有更长的PFS，但无统计学差异（图A）；在PD-1/PD-L1作为1/2线治疗的人群中，bTMB-H的PFS显著优于bTMB-L组（图B）；上述结果可能与研究的样本量相对较小及患者既往治疗线数相关。我们可以看到，当PD-1/PD-L1作为1/2线治疗时，患者的PFS显著优于3线及以上患者的PFS（图C）。
在接受PD-1/PD-L1治疗的NSCLC患者中，response组患者的bTMB水平显著高于nonresponse组（图D：总体研究人群；图E：1/2线治疗人群）。
我们这一理论模型探索结合临床验证的研究显示，通过CGP检测血液中的ctDNA计算TMB来预测PD-1/PD-L1在晚期NSCLC患者中的疗效是可行的，尤其是一线或二线接受PD-1/PD-L1的患者，bTMB-H能作为潜在的biomarker预测疗效。
在美国芝加哥当地时间6月3日上午09:45，美国临床肿瘤学会（ASCO）之“卵巢癌免疫系统专场（Engaging the Immune System in Ovarian Cancer）”隆重召开，来自上海复旦大学附属肿瘤医院的田文娟博士代表王华英教授团队在会议上进行口头报告，公布了一项与思路迪医学部共同合作的研究成果：“High tumor burden (TMB) is associated with DNA damage repair (DDR) alterations and better prognosis in ovarian cancer” (卵巢癌高肿瘤突变负荷与DNA损伤修复基因变异的相关性及对预后的影响)（摘要号【5512】）。
这是迄今为止中国第一个卵巢癌领域相关研究的口头报告，也是迄今为止第一个在ASCO会议幻灯上出现的中国肿瘤精准诊疗公司的NGS检测产品。（【ASCO 2018】卵巢癌研究口头报告：DNA损伤修复基因变异与免疫治疗相关性）
田文娟博士口头汇报现场
背景
卵巢癌是致死率最高的女性恶性肿瘤，进行全面分期手术/肿瘤细胞减灭术并辅以铂类为主的化疗是初治卵巢癌的标准治疗方案。尽管初次治疗后的总体缓解率高达60-75%，但大部分卵巢癌患者会发生复发，整体5年生存率不足50%，因此，如何为卵巢癌患者寻找更为有效的新型治疗方案是临床面临的重大挑战。
近几年来，免疫治疗相关的临床研究在肿瘤领域如火如荼捷报频传，为肿瘤患者的治疗带来了新的希望。但免疫治疗在卵巢癌患者中的初步研究结果却差强人意，单药有效率仅在9.7~15%；因此，如何利用有效的生物标记物来筛选对免疫治疗敏感的人群已成为目前的研究热点。
肿瘤细胞突变负荷（TMB）是目前潜在的免疫治疗biomarker。TMB越高，可能提示肿瘤具有更高的免疫原性，对免疫治疗的应答会更好。既往在肺癌和尿路上皮癌中的研究提示，具有较高TMB水平的患者从免疫治疗中获益更多。 2017年发表在Cancer Discovery的综述提示，肿瘤细胞的DNA损伤修复缺陷是导致基因组不稳定性的因素之一，而肿瘤基因组不稳定性则可能表现为各种形式的突变增多，即较高的TMB水平。
来自纽约Memorial Sloan-Kettering癌症中心的Teo等学者于2017年7月发表在CCR上的一篇文章提示，接受含铂化疗的尿路上皮癌患者中，具有DDR通路相关基因变异的患者肿瘤突变负荷更高、预后更好；随后在2018年2月，Teo等学者在JCO发表的研究提示，在接受PD-1/PD-L1治疗的尿路上皮癌患者中，DDR变异与更长的PFS和OS显著相关。
其实早在2014年，Pennington等学者发表在CCR的研究也已提示，具有同源重组修复通路（homologous recombination， HR）基因变异的卵巢癌患者预后更好，对含铂化疗更为敏感。
HR是DDR的重要通路之一，那么DDR变异在卵巢癌中是否可能扮演着与在尿路上皮癌中相似的角色？DDR变异的卵巢癌患者是否会表现出更为强烈的基因组不稳定性？围绕这些问题，王华英教授团队与思路迪医学部开展了这项探索性研究。
方法
我们首先利用来自TCGA的434例卵巢癌的WES检测数据作为Discovery cohort，用来自临床的92例卵巢癌NGS检测数据作为Validation cohort。
其中NGS检测采用思路迪的Master panel（381基因），该Panel性能经过跨平台及临床大样本验证。
DDR基因包括来自同源重组修复通路（homologous recombination， HR）、范可尼贫血通路（Fanconi anemina， FA）、错配修复通路（mismatch repair， MMR）、检查点通路（Checkpoint factor，CKP）、碱基切除修复（Base excision repair， BER）五条DDR通路的21个相关基因。
结果
TCGA cohort 434例卵巢癌患者主要为白种人，组织学类型均为浆液性卵巢癌；Clinical cohort 92例卵巢癌患者均为中国人，组织学类型以浆液性卵巢癌为主（82.6%）。两组人群主要为III期和IV期的患者。
我们发现TCGA cohort和Clinical cohort的DDR通路体系突变率分别为27.4%和29.3%。
无论是TCGA cohort（西方卵巢癌人群） 还是clinical cohort（中国卵巢癌人群），DDR变异的卵巢癌患者TMB均显著升高。
TCGA cohort中，MMR、HRR、FA、CKP、BER任意一条通路发生变异的卵巢癌患者，TMB均显著升高；但在clinical cohort中，仅FA通路基因变异与高水平的TMB显著相关；在其他几条通路中我们也观察到了基因变异后TMB水平增高的趋势，但未达到统计学差异，这可能与clinical cohort较小的样本量有关。
此外，我们进一步在TCGA cohort探索了DDR变异、TMB水平对卵巢癌预后的影响。我们发现DDR体系变异的卵巢癌患者具有更长的总生存（中位OS：54.07m vs. 41.52m；HR， 0.72， 95%CI 0.55-0.95， P = 0.027）。
在TCGA cohort中，具有较高水平TMB的患者具有更长的总生存（中位OS：49.24m vs. 40.97m；HR，0.77， 95%CI 0.60-0.98， P = 0.037）。
总结
本研究中，无论是TCGA cohort还是Clinical cohort，DDR变异均与TMB升高显著相关；此外，在TCGA cohort中，DDR变异或者TMB-H的卵巢癌患者具有更好的预后。这些发现提示DDR变异的卵巢癌患者表现出更高的基因组不稳定性，可能对免疫治疗更为敏感，后续的验证性研究值得进一步开展。
另一项由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队与思路迪医学部共同合作完成的关于DDR的研究（摘要号【3024】）将于明日在Poster-Immunotherapy Session进行展示，详细数据敬请期待！（【ASCO 2018】引起TMB-H机制的猜想: DDRm或许是ICB治疗的泛瘤肿biomarker）
DNA损伤修复（DNA Damage Response or DNA Damage Repair， DDR）系统相关基因及信号通路非常复杂，不同研究者对于DDR的定义都不尽相同；TCGA定义的DDR信号通路只包含了12个基因，而其他高质量研究则包含了几十到几百个基因不等，并把DDR系统划分成4-10个信号通路，每条信号通路在DNA损伤修复中承担了不同的角色。
从2017年6月开始，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队和思路迪医学部就开始致力于DDR信号通路在铂敏感及免疫治疗相关领域的研究。在研究的过程中，国际上不断地有高质量的研究发表（Clinical Cancer Research， Journal of Clinical Oncology），例如DDR基因变异的尿路上皮癌患者对含铂治疗、PD-1/PD-L1治疗更为敏感；而2017年年底，一篇Cancer Discovery的综述就提出DDR或许是免疫治疗的biomarker。这些结果都间接或直接提示，DDR信号通路有望成为免疫治疗新的biomarker。
但在DDR系统这么多基因这么多信号通路里面，到底哪几个基因或者哪几条信号通路扮演着核心角色，又或者它们彼此是否有协同作用？这一系列的问题促使我们开展了其中一项探索性研究。
中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授等与思路迪医学部通过多番讨论提出了一个假设：当一条DDR通路基因功能失活后，DNA损伤修复更依赖于其他DDR通路的功能，当多条信号通路同时变异时（功能失活），肿瘤细胞在未凋亡的情况下会引起基因组不稳定，导致TMB显著升高，从而产生更多免疫原性的新生抗原，因此对ICB治疗更为敏感。这项研究结果将以壁报形式在美国芝加哥当地时间6月4号上午展示：
Title：Co-mutations of DNA damage response system as predictive biomarker for immune checkpoint blockades
Poster board number：#238
Abstract number：3024
Session：Immunotherapy
Time：Monday June 4， 8:00 AM to 11:30 AM
Location：Hall A
部分研究内容剧透：
DDRm的肿瘤，TMB及NAL显著升高（A-D）；特定变异形式的DDRm在实体瘤中的分布情况(G)；已经获批适应症的实体瘤中，DDRm与TMB、NAL的相关性（H，I），临床验证数据将在壁报中具体展现。
更多数据将会在ASCO期间公布，敬请期待！
液体活检因为其无创性、方便性、可动态监测等特点，对于肿瘤患者的诊断和治疗具有很强的临床应用价值。尤其是对于晚期无法获取肿瘤组织的患者，液体活检更是扮演了重要的角色，例如通过检测血液中的ctDNA(circulating tumor DNA，ctDNA)来指导肿瘤的精准治疗。而基于ctDNA检测的bTMB (Tumor Mutational Burden in blood， bTMB)能否指导免疫治疗（这里主要指免疫检查点抑制剂中PD-1/PD-L1）是目前肿瘤治疗领域中的研究热点。
在中国医学科学院肿瘤医院王洁教授的带领下，段建春教授、王志杰教授等与思路迪研发部、医学部开展了一项bTMB在免疫治疗中的探索性研究，研究结果将以壁报形式在美国芝加哥当地时间6月4号下午展示：
Title：A theoretical model and clinical validation of blood tumor mutation burden (bTMB) for cancer immunotherapy
Poster board number：#147
Abstract number：12034
Session：Tumor Biology
Time：Monday June 4， 1:15 PM to 4:45 PM
Location：Hall A
研究背景
免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）在晚期实体瘤的治疗中获得了突破性的进展，但是只有部分患者能从单药的治疗中获益。因此，目前除了开发不同的免疫联合治疗策略，寻找biomarker来筛选优势人群是目前研究中的热点。
PD-L1的表达及dMMR/MSI-H是目前被FDA批准用于PD-1/PD-L1治疗的伴随诊断biomarker。但前者只应用在一小部分肿瘤中，例如肺癌、胃癌以及尿路上皮癌1-5，而后者所涵盖人群比例较低，例如在晚期肺癌中，dMMR/MSI-H的比例只有0.33%-2%6-9。
通过WES或CGP（Cancer Gene Panel）检测肿瘤组织得到的TMB，被认为与ICB疗效有很好的相关性，是一个潜在的泛瘤肿biomarker（图1）。例如在肺癌、恶黑以及膀胱癌等实体瘤中，TMB高的患者对ICB的应答（ORR）更好，生存获益（PFS， OS）也更持久4，10-16。
但是，基于组织检测TMB对肿瘤组织标本大小和标本肿瘤组织含量有较高的要求，有相当大一部分晚期患者无法获取肿瘤组织、肿瘤组织标本不够，或者肿瘤组织含量不符合检测要求17。因此，能否通过血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）检测来计算TMB(bTMB)并以此预测免疫检查点抑制剂的疗效受到了临床医生的广泛关注。例如，在2017 ESMO会议上，Gandara18等研究者公布的一项回顾性研究结果显示，bTMB可用于预测Atezolizumab二线治疗NSCLC患者的疗效（图2）;同时正在开展的BFAST19研究旨在评估bTMB前瞻性预测Atezolizumab一线治疗NSCLC的疗效。2017年Yulian Khagi20等研究者也试图评估ctDNA的突变数目与ICB疗效的相关性（图3）。
但也有一些学者对ctDNA检测本身的可靠性以及ctDNA计算TMB的可行性存在疑问21，22，包括配对的ctDNA与组织WES计算TMB的一致性，CGP该包含多少基因、包含哪些基因、bTMB的算法、测序深度等。
因此，在王洁教授的带领下我们开展了这项探索性研究：研究通过TCGA的公共数据库来建立bTMB检测的理论模型，并通过真实临床标本及临床疗效数据来验证采用CGP计算的bTMB与配对组织WES检测TMB的一致性，及bTMB与PD-1/PD-L1在治疗晚期NSCLC中疗效的相关性。
更多数据将会在ASCO期间公布，敬请期待！
在将于美国芝加哥当地时间6月3日上午进行的“卵巢癌免疫系统（Engaging the Immune System in Ovarian Cancer）”专场，上海复旦大学附属肿瘤医院的王华英教授、田文娟博士将口头报告一项与思路迪医学部共同合作的研究成果：“卵巢癌高肿瘤突变负荷与DNA损伤修复(DDR)基因变异的相关性及对预后的影响”（摘要号【5512】），这也迄今为止中国第一个卵巢癌领域相关研究的口头报告。
能入选ASCO口头报告是对研究成果的肯定，同时也是幸运，毕竟每年入选ASCO口头报告的中国临床研究凤毛麟角。若再仔细浏览今年入选的其他4项口头报告，你会发现他们都是大型RCT研究，不禁更为感叹团队的努力与运气。
其实从2017年开始，思路迪医学部就已经开始关注DDR通路基因变异在肿瘤中扮演的角色。在2017年7月9号思路迪开展的肺常安康项目启动会上，我们就已经提出DDR通路基因变异与含铂治疗、放疗、PARPi疗效的相关性（图1）；在接下来的9月28号CSCO的卫星会上，我们又提出了DDR通路基因变异与肺癌免疫治疗的相关性（图2）；后续，我们又进一步从机制层面挖掘了DDR通路基因变异与免疫治疗的相关性，包括本项口头报告及另一项壁报展示（ASCO 2018， Poster Session， 摘要号【3024】）。
卵巢癌这项研究的idea源自王华英教授团队平时工作中的临床问题以及我们对临床现象的深入思考。对晚期卵巢癌患者的治疗，临床医生通常依据指南，例如一线含铂治疗方案1。但我们一直在思考，为什么是含铂治疗，为什么含铂治疗方案在晚期卵巢癌一线治疗中响应率如此之高，为什么PARPi在最初选择铂敏感人群进行研究并获得了成功？这一系列的问题引发了王老师团队和我们的多次讨论，并逐步把研究方向锁定在了DNA损伤修复相关基因上。
早在2014年，来自华盛顿大学医学中心的Pennington等研究者就已经发现DNA损伤修复通路中的同源重组 (Homologous Recombination， HR)基因变异的卵巢癌患者对于含铂治疗更敏感、预后更好2。 而PARPi在卵巢癌及BRCA1/2变异的乳腺癌治疗中的成功更是强烈地提示，DNA损伤修复通路基因变异在这中间可能扮演了重要的角色3，4。
因为肿瘤细胞相比正常细胞增殖快，DNA合成迅速，因此我们大胆推测，DNA损伤修复功能缺陷的肿瘤对于铂类、PARPi抑制剂更为敏感；同时，从理论上来讲，DNA损伤修复功能缺陷的肿瘤细胞会导致基因变异的累积（类似dMMR的机制）从而导致更高的TMB及NAL(Neoantigen load)并对ICB（免疫检查点抑制剂）治疗更为敏感。
基于这个假设，王华英教授团队和我们开展了这项探索性研究。基于TCGA及思路迪NGS的检测数据（采用包含381基因的NGS Panel，性能经过跨平台及临床大样本验证5），我们对比了中国卵巢癌人群与国外人群DDR通路基因变异的频率及其对TMB及预后的影响。可以看到，无论是从TCGA数据库还是我们的临床标本，DDR基因变异的肿瘤均具有较高的TMB， 且预后更好。这一结果也提示，或许DDR基因变异的卵巢癌患者对免疫治疗更为敏感，后续验证性研究值得进一步开展。
ASCO即将来临，更多数据将会公布，敬请期待！